Glioblastom tedavisindeki en büyük engellerden biri yalnızca tümörün saldırgan yapısı değil, ilaçların beyne ulaşmasını güçleştiren kan-beyin bariyeri. Virginia Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezinde yürütülen yeni bir araştırma, bu koruyucu bariyeri belirli bir bölgede ve geçici olarak açarak gen düzenleyici molekülleri tümöre ulaştırabilecek deneysel bir yöntem ortaya koydu.

Araştırmacılar, kanser gelişiminde rol oynayan birden fazla genetik mekanizmayı eş zamanlı olarak baskılayabilen mikroRNA’ları belirledi. Ardından bu molekülleri taşıyan beyin nüfuzlu nanoparçacıkları, manyetik rezonans görüntüleme rehberliğindeki odaklanmış ultrason ve mikrokabarcıklar yardımıyla farelerin beynindeki tümörlere ulaştırdı.

Hakem değerlendirmesi süren “in-press preview” niteliğindeki araştırmanın sonuçları The Journal of Clinical Investigation dergisinde yayımlandı. Çalışmada yöntemin yerleşmiş tümörlerin büyümesini önemli ölçüde azalttığı ve deney hayvanlarının yaşam süresini uzattığı bildirildi. Bununla birlikte sonuçlar klinik başarı anlamına gelmiyor; deneysel yaklaşımın güvenliği ve etkinliği henüz insanlarda değerlendirilmiş değil.

Glioblastom neden bu kadar zor tedavi ediliyor?

Glioblastom, yetişkinlerde görülen en saldırgan kötü huylu birincil beyin kanseri türlerinden biri. Tümör hücreleri belirgin bir sınır içinde kalmak yerine çevredeki sağlıklı beyin dokusuna yayılabiliyor. Bu nedenle cerrahlar görülebilen tümör dokusunun büyük bölümünü çıkarsa bile mikroskobik beyin kanseri hücreleri beyinde kalabiliyor.

Standart tedavi genellikle ameliyatın ardından radyoterapi ve temozolomid kemoterapisini içeriyor. Ancak bu beyin kanseri türünün hücresel çeşitliliği, tedaviye karşı direnç geliştirebilmesi ve beynin hassas yapısı, kalıcı kontrol sağlanmasını zorlaştırıyor. Yeni çalışmanın özetinde, cerrahi, kemoterapi ve radyoterapiye rağmen ortalama yaşam süresinin yaklaşık 15 ay olduğu belirtiliyor.

Beyin kanseri tedavisinin önündeki diğer kritik engel ise kan-beyin bariyeri. Beyindeki kan damarlarını çevreleyen bu son derece seçici sistem, zararlı maddelerin ve enfeksiyon etkenlerinin beyin dokusuna geçmesini önlüyor. Fakat aynı koruma mekanizması, potansiyel olarak yararlı birçok ilacın ve gen tedavisi aracının da tümöre ulaşmasını engelliyor.

Bir ilaç yerine çok sayıda genetik hedef

Glioblastomda tek bir gen veya sinyal yolu bozulmuyor. Tümörün büyümesi, yayılması ve tedaviye direnmesi sırasında çok sayıda moleküler mekanizma birlikte çalışıyor. Bu nedenle yalnızca tek bir hedefi baskılayan tedavilerin etkisi sınırlı kalabiliyor.

Araştırma ekibi bu sorunu mikroRNA’larla aşmaya çalıştı. MikroRNA’lar, mesajcı RNA’lara bağlanarak belirli genlerden protein üretilmesini azaltabilen küçük RNA parçalarıdır. Bir mikroRNA birden fazla genin etkinliğini düzenleyebildiği için aynı anda çeşitli kanser yollarını baskılama potansiyeline sahiptir.

Araştırmacılar özellikle tümörü baskılayıcı özellik gösteren miR-340 ve miR-382 üzerinde durdu. Ayrıca kanseri destekleyen miR-17 adlı mikroRNA’nın engellenmesini inceledi. Hücre kültürleri, hastalardan elde edilen glioblastom kök hücreleri ve fare modelleri üzerinde yapılan deneylerde bu müdahalelerin hücre çoğalmasını, tümör hücrelerinin yayılmasını ve tümör büyümesini azaltabildiği görüldü.

Ultrason ve mikrokabarcıklar nasıl çalışıyor?

MikroRNA’ların belirlenmesi tek başına yeterli değil; bu moleküllerin güvenli biçimde tümöre ulaştırılması gerekiyor. Araştırmacılar bunun için MRI rehberliğinde odaklanmış ultrason kullandı.

Önce dolaşım sistemine mikrokabarcıklar veriliyor. Ardından ultrason dalgaları yalnızca tümörün bulunduğu bölgeye yönlendiriliyor. Ses dalgalarının etkisiyle titreşen mikrokabarcıklar, o bölgedeki kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini kısa süreliğine artırıyor. Böylece mikroRNA üretimini sağlayan genetik materyali taşıyan nanoparçacıklar kan dolaşımından beyin dokusuna geçebiliyor.

Bu yaklaşımın önemli avantajı, kan-beyin bariyerinin bütün beyinde değil, hedeflenen sınırlı bölgede açılabilmesi. Ancak bariyerin ne ölçüde ve ne kadar süreyle açılacağı, tekrar uygulamaların güvenliği, bağışıklık tepkileri ve genetik kargonun tümör dışındaki hücreler üzerindeki etkileri klinik çalışmalardan önce ayrıntılı biçimde araştırılmak zorunda.

İnsanlarda uygulanması için daha uzun bir yol var

Farelerde elde edilen sonuçlar yöntemin biyolojik olarak çalışabildiğini gösterse de glioblastom için yeni bir tedavinin bulunduğu anlamına gelmiyor. Çalışmada bağışıklık sistemi baskılanmış farelere yerleştirilen insan glioblastom hücreleri ve hastalardan türetilen kök hücre modelleri kullanıldı. Bu modeller önemli bilgiler sağlasa da insan vücudundaki tümör çeşitliliğini, bağışıklık sistemini ve uzun dönem güvenlik sorunlarını bütünüyle yansıtamaz.

Araştırmacıların sonraki aşamalarda nanoparçacıkların dozunu, dağılımını ve olası toksik etkilerini değerlendirmesi gerekecek. Tedavinin standart kemoterapi, radyoterapi veya immünoterapiyle birlikte kullanılıp kullanılamayacağı da önemli araştırma başlıklarından biri olacak.

Yöntem güvenli ve tekrarlanabilir bulunursa yalnızca glioblastom için değil, kan-beyin bariyeri nedeniyle tedavinin hedefe ulaşamadığı başka beyin tümörleri ve nörolojik hastalıklar için de yeni bir taşıma platformu oluşturabilir. Şimdilik en doğru değerlendirme, çalışmanın umut verici fakat erken aşamadaki bir hayvan araştırması olduğu yönünde.