Pankreas kanserinin en yaygın türü olan pankreas duktal adenokarsinomu, özellikle ölümcül ve tedavisi zor bir hastalık. Bu tip tümörlerin çoğu, KRAS genindeki bir veya daha fazla mutasyondan kaynaklanıyor ve durdurulması zor olan hızlı hücre bölünmesine yol açıyor. KRAS, uzun yıllar boyunca yapılan araştırmalarda tedavi edilmesi çok zor bir gen olarak kabul edilmiş ve “ilaçla tedavi edilemez” olarak nitelendirilmişti. Ancak yeni bir laboratuvar çalışması, bu sorunun üstesinden gelmenin olası bir yoluna işaret ediyor.

Florida A&M Üniversitesi Eczacılık ve Farmasötik Bilimler Fakültesi’nden bir ekip, KRAS arızalarını alt etmek amacıyla poliizoprenillenmiş sisteinil amid inhibitörleri (PCAI) adı verilen bileşikleri test ediyor. Bu PCAI’ler, tek bir KRAS mutasyonunu hedeflemek yerine, mutant KRAS sinyallemesiyle ilişkili anormal protein etkileşimlerini bozmak üzere tasarlandı.

Araştırmacılar, Oncotarget dergisinde yayınlanan yeni makalelerinde, “KRAS kaynaklı kanserleri tedavi etmek için kullanılan ilaç sayısının sınırlı olması önemli bir sağlık sorunu olmaya devam ediyor; mevcut ilaçlar ise içsel direnç nedeniyle etkisiz hale geliyor” şeklinde ifade ediliyor. “Bu bağlamda, KRAS bilmecesiyle mücadele etmek için yeni tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır.”

Kanser Hücrelerini İçten Çökertiyor

Laboratuvarda yetiştirilen pankreas kanseri hücreleri üzerinde yapılan testlerde, çeşitli PCAI’ların uygulanmasının, standart KRAS mutasyon mekanizmasını bozmada etkili olduğu kanıtlandı. Test edilen bileşikler arasında, dikkat çekici bir isimle anılan NSL-YHJ-2-27, pankreas kanseri baskılanmasında en iyi performansı göstererek, düşük konsantrasyonlarda bile kanser hücrelerinin göçünün %90’ından fazlasını engelledi.

Hücrelerin yakından incelenmesi, PCAI’ların çeşitli şekillerde etkili olduğunu ortaya koydu: Kanseri baskılayan genleri artırdılar ve yayılmasına yardımcı olan genleri azalttılar. Bu bileşikler ayrıca hücre hareketinde rol oynayan proteinlerin seviyelerini de düşürdü. Ve aktin filamentlerini bozarak, hücrelerin hareket etmek, şekillerini korumak ve çevre dokuyu istila etmek için kullandıkları iç iskeleti çökerttiler.

Araştırmacılar, “KRAS mutasyonlu pankreas kanseri hücreleri kullanılarak elde edilen bu veriler, PCAI’lerin metastazı ve tümör büyümesini önleme yeteneğini göstermekte ve KRAS’ın birden fazla mutant formu tarafından yönlendirilen kanser türlerinin tedavisinde etkili hedefli terapiler olarak hizmet etme potansiyellerini güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır” dedi.

Bileşiklere daha fazla zorluk çıkarmak için ekip, onları minyatür tümörlerin daha karmaşık 3 boyutlu modelleri üzerinde test etti ve PCAI’lerin hücre yıkımını tetikleme ve tümörleri parçalama konusunda yine başarılı oldukları kanıtlandı.

Beklenmedik Bir Mekanizma

Ancak, etki araştırmacıların beklemediği bir şekilde ortaya çıktı. Hücrelerdeki temel kanser büyüme sinyalleri susturulmak yerine aşırı derecede aktif hale getirildi ve bu sinyal aşırı yüklenmesi umut verici sonuçlara yol açtı. Burada tam olarak ne olup bittiğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.

Sonuçlar, hücrelerin reaktif oksijen türlerinde bir artış yaşadığını ve esasen kendi kendini yok ettiğini gösteriyor; ancak mekanizma ne olursa olsun, en azından laboratuvarda yetiştirilen hücre modellerinde kanserin büyümesini ve yayılmasını durduruyor gibi görünüyor.

Araştırmacılar, “Metastaz ve invazyon, kanser hastalarında yüksek morbidite ve mortalite oranlarına neden olan tümör hücrelerinin başlıca zayıflatıcı özellikleridir.” diye yazıyor. “Bu nedenle, tümör hücresi hareketliliğini ortadan kaldıran tedavilerin kanser yönetimini olumlu yönde etkileme potansiyeli yüksektir.”

Henüz Yolun Başındayız Ama Umut Büyük

Burada bazı sınırlamalardan bahsetmek gerekiyor; en önemlisi de bu yöntemin şu ana kadar sadece laboratuvarda yetiştirilen pankreas kanseri hücreleri üzerinde test edilmiş olması. Bu PCAI’lerin tam olarak nasıl çalıştığını, sağlıklı dokuya zarar verip vermediğini ve insan denemelerine geçilmeden önce hayvan modellerinde etkili ve güvenli olup olmadığını belirlemek için daha fazla çalışma yapılması gerekiyor.

Ancak cesaret verici olan, test edilen PCAI’lerin çeşitli KRAS mutasyonlarıyla mücadele edebilecek kapasiteye sahip görünmesi. KRAS sadece pankreas kanseriyle sınırlı değil ve kolorektal ve akciğer kanserleri de dahil olmak üzere katı tümörlü kanserlerin yaklaşık %30’uyla bağlantılı. Diğer araştırmalar, bu tür bileşiklerin daha geniş kapsamda sahip olabileceği bazı etkileri zaten incelemişti.

Araştırmacılar, burada kullanılan yaklaşımın KRAS tarafından tetiklenen birden fazla kanser türü için tedavi yöntemlerine yol açabileceği konusunda umutlular. Araştırmacılar, “PCAI’ler, KRAS-G12C, KRAS-G12D ve KRAS-G12V dahil olmak üzere daha geniş bir KRAS mutant yelpazesine karşı etkilidir ve bu da potansiyel olarak tüm KRAS’lara karşı kanser karşıtı uygulanabilirliğe işaret etmektedir.” diyor. “Nitekim, önceki çalışmalarımız PCAI’lerin mutant KRAS proteinleri tarafından tetiklenen meme, akciğer ve prostat kanseri hücrelerine karşı etkinliğini ortaya koymuştur.”